Determinación de límites de decisión clínica de ciclosporina en sangre en pacientes con trasplante renal / Determination of clinical decision limits of blood cyclosporine in patients with renal transplantation

INTRODUCCIÓN: los límites de decisión o valores de corte son alertas para el diagnóstico médico. Son obtenidos por estudios cuidadosamente diseñados para poder establecer un valor que permita una decisión médica para seguir un tratamiento. OBJETIVO: determinar los límites de decisión clínica de Ciclosporina A en sangre total de pacientes con trasplante renal. Método: para el tratamiento de datos y cálculo de límites de decisión se utilizó una metodología informática y bioestadística con software SPSS de IBM, realizando pruebas de normalidad, pruebas gráficas como Q-Q plots, test de Kolmogorov ­ Smirnov, test de Lillefors y prueba de Shapiro-Wilks. RESULTADOS: el grupo de estudio conformado por pacientes con trasplante renal atendidos durante 2016 a 2019, clasificados por el tiempo de trasplante. Los criterios de aceptación fueron: uso de control de calidad interno, con resultados satisfactorios utilizando cartas control y la detección de datos atípicos mediante la prueba de Grubbs. Obteniendo niveles basales de 0-3 meses 181-241 ng/ml; 3-12 meses 120-147 ng/ml y mayor a 12 meses de 81-119 ng/ml, y para concentración máxima de 1 mes 1193-2025 ng/ml; 2 meses 1379-1765 ng/ml; 3 meses 1060-1556 ng/ml; 4-6 meses 880-1293 ng/ml; 7-12 meses 735-1039 ng/ml y mayor a 12 meses 643-960 ng/ml. CONCLUSIÓN: los límites de decisión clínica obtenidos se ajustan perfectamente a los de la bibliografía con la ventaja de que ahora se tienen límites definidos para nuestra población, constituyéndose en alertas para el diagnóstico médico.

Introduction: decision limits or cut-off values are red flags for medical diagnosis. They are obtained by carefully designed studies to be able to establish a value that allows a medical decision to follow a treatment. OBJECTIVE: to determine the clinical decision limits of Cyclosporin A in whole blood of kidney transplant patients. METHODS: for data treatment and calculation of decision limits, a computer and biostatistical methodology was used with IBM SPSS software, performing normality tests, graphic tests such as QQ plots, Kolmogorov-Smirnov test, lillefors test and Shapiro Test -Wilks. RESULTS: the study group made up of kidney transplant patients treated during 2016 to 2019, classified by transplant time. The acceptance criteria were: use of internal quality control, with satisfactory results using control charts and the detection of outliers using the Grubbs test. Obtaining basal levels of 0-3 months 181-241 ng / ml; 3-12 months 120-147 ng / ml and over 12 months of 81-119 ng / ml, and for a maximum concentration of 1 month 1193-2025 ng / ml; 2 months 1379-1765 ng / ml; 3 months 1060-1556 ng / ml; 4-6 months 880-1293 ng / ml; 7-12 mon-ths 735-1039 ng / ml and more than 12 months 643-960 ng / ml. CONCLUSION: the clinical decision limits obtained are perfectly in line with those of the bibliography with the advantage that now there are defined limits for our population, becoming alerts for medical diagnosis.

Validación del método para la cuantificación de Ciclosporina A en sangre total por HPLC/DAD / Validation of the method for the quantification of cyclosporine a in whole blood by HPLC / DAD

El presente estudio describe la validación del método para la cuantificación de Ciclosporina A en sangre total por Cromatografía Líquida de Alta Resolución (HPLC) en Fase Reversa con Detector de Arreglo de Diodos. La Ciclosporina A es un fármaco inmunosupresor con un estrecho margen terapéutico además de su amplia variabilidad en los procesos farmacocinéticos, justifican su monitorización de dosis a pacientes con trasplantes de órganos para evitar los efectos secundarios y el posible rechazo del órgano trasplantado. La separación de la Ciclosporina A de una matriz compleja como la sangre fue llevada a cabo de manera exitosa utilizando como fase estacionaria una columna C8 5um (250 mm x 4,6mm) o equivalente a L7 según la USP 37, la fase móvil fue una mezcla de acetonitrilo y agua en gradiente, flujo 1.4 ml/min, temperatura de la columna 75ºC y detección con Arreglo de Diodos a 210nm. El método fue validado con los siguientes parámetros: especificidad, linealidad, precisión, exactitud, límite de detección y límite de cuantificación. También se realizó la prueba de aptitud del sistema. El método fue específico para la Ciclosporina A, la respuesta fue lineal en el rango de 100 a 1000 ng/mL de concentración del analito. El valor del coeficiente de variación o desviación estándar relativa (C.V. o DSR) para la precisión fue óptimo. La recuperación media fue de 103,06%. Y el límite de detección y cuantificación resultaron óptimos para la cuantificación de Ciclosporina en sangre total en el rango definido. Finalmente el método cromatográfico nos permitió separar y cuantificar a la Ciclosporina A presente en las muestras de sangre de pacientes con transplante renal.

This study describe the validation method for the quantification of Cyclosporin A in Whole Blood by Liquid Chromatography High Efficiency (HPLC) in reverse phase. Cyclosporine A is immunosuppressant United Nations UN the narrow scam therapeutic margin: In addition to its extensive ¿variability in pharmacokinetic processes justify their monitoring dose Patients with organ transplants paragraph Avoid Side Effects and poaible organ rejection transplanted. Separation of Cyclosporine A of a matrix complex as the blood was carried out successfully using as the stationary phase C8 column, the mobile phase is a mixture of acetonitrile and water gradient, flow 1.4 ml / min, Temperature column was 75 ° C detection 210 nm in one. The method was validated with the following parameters: specificity, linearity, precision, accuracy, limit of detection and limit of quantification. Aptitude Test System was also performed. Was Method Specific for Cyclosporin A, the response was linear in the range 100 a 1000 ng/mL concentration of the analyte. The coefficient of variation or relative standard deviation (RSD or CV) for the precision was optimal. Recovery media WAS 103,06%. And the limit of detection and quantification were optimal for the quantification of total Cyclosporine in blood in the range defined. Finally Chromatographic Method allowed us to separate and quantify Cyclosporin A in samples of patients with renal transplantation.

Agrandamiento gingival generalizado en un paciente con trasplante renal / Generalized gingival enlargement in a patient with renal transplant

Introducción: El agrandamiento gingival es el aumento exagerado y desfigurante del volumen de la encía. Su aparición se asocia a fármacos, entre los que se encuentran los inmunosupresores y los bloqueadores de los canales de calcio como la ciclosporina A y amlodipino. Objetivo: Describir un caso clínico de agrandamiento gingival asociado a ciclosporina A y amlodipino, con periodontitis crónica subyacente, su tratamiento y prevención de recidiva. Presentación del caso: Paciente masculino, de 50 años de edad, antecedentes de hipertensión arterial, asma bronquial y hepatitis C, además de presentar insuficiencia renal crónica para la cual se le realizó un trasplante renal. Recibe tratamiento con ciclosporina A y amlodipino. Al examen clínico se observaron aumento de volumen generalizado en la encía, que cubría completamente la corona de los dientes, bolsas periodontales de 5 a 8 mm, sangramiento gingival y movilidad dentaria. Principales comentarios: El proceso diagnóstico permitió comprobar que además del agrandamiento gingival generalizado existía una periodontitis crónica generalizada. Conclusiones: La ingestión de un inmunosupresor como la ciclosporina A con el uso de un bloqueador de los canales de calcio, el amlodipino, y la influencia de factores de connotación local, parecen ser los responsables de la aparición combinada del agrandamiento gingival generalizado y la periodontitis crónica concomitante. La fase higiénica contribuyó considerablemente a mejorar el estado periodontal, cuya solución definitiva se alcanzó con la cirugía periodontal convencional. Se corrobora la importancia del examen periodontal en pacientes candidatos a trasplantes de órganos(AU)

Introduction: Gingival enlargement is an exaggerated and disfiguring increase in gum volume, associating its appearance with drugs like immunosuppressants and calcium channel's blockers such as cyclosporine A and Amlodipine. Objective: To describe a clinical case of gingival enlargement associated to cyclosporine A and amlodipine, presenting chronic underlying periodontitis, its treatment and prevention in case of recurrence. Case Presentation: Male patient, 50 years old with a history of arterial hypertension, bronchial asthma and hepatitis C, and presenting chronic renal failure leading renal transplant. The patient was treated with cyclosporine A and amlodipine. In the clinical examination was observed an increased volume in the gum, which completely covered the crown of the teeth, also periodontal bags of 5 to 8 mm, gingival bleeding and dental mobility. Main Comments: The diagnostic process allowed to verify that in addition to the generalized gingival enlargement there was a generalized chronic periodontitis. Conclusions: The ingestion of an immunosuppressant such as Cyclosporin A with the use of a calcium channel's blocker, amlodipine, and the influence of local connotation factors seem to be responsible for the combined appearance of generalized gingival enlargement and concomitant chronic periodontitis. The hygienic phase contributed considerably to improve the periodontal state, whose definitive solution was achieved with conventional periodontal surgery. The importance of periodontal examination in patients who are candidates for organ transplants is corroborated(AU)

Eficácia dos colírios ciclosporina e tacrolimo no tratamento de ceratoconjuntivite seca em cães / Efficacy of cyclosporine and tacrolimus drops in the treatment of keratoconjunctivitis sicca in dogs

O objetivo deste estudo foi avaliar os efeitos do tacrolimo e da ciclosporina na produção lacrimal de cães com ceratoconjuntivite seca (CCS) durante 90 dias. Para tanto, foram utilizados colírios de tacrolimo 0,02% (TcL) e ciclosporina 0,1% (CsA) em 14 cães com CCS. Os animais foram distribuídos em dois grupos e avaliados antes do início do tratamento (T0) e aos 15 (T1), 30 (T2), 45 (T3), 60 (T4), 75 (T5) e 90 (T6) dias após o início do tratamento. Na avaliação clínica, observou-se maior redução da secreção ocular, da opacidade e do edema corneano e da vascularização conjuntival. no grupo tacrolimo. No teste de Schirmer, verificou-se produção basal de 6(4,07 e 5,86(2,85mm/min no TcL e CsA, respectivamente, com aumento significativo da produção lacrimal em ambos os grupos, contudo houve aumento significativo da produção lacrimal a partir dos 15 dias de tratamento no grupo TcL (17,88(5,51mm/min), mas apenas a partir dos 45 dias no grupo CsA (11,86(4,74mm/min). Conclui-se que o uso do colírio tacrolimo aumentou em 68,83% a produção lacrimal em 90 dias de tratamento, comparado com a ciclosporina (56,82%), além de diminuir as manifestações clínicas inerentes à CCS, quando comparado à terapia com ciclosporina.(AU)

The objective of this study was to evaluate the effects of tacrolimus and cyclosporine on the lacrimal production of dogs with ketaroconjunctivitis sicca (KCS) for 90 days. Tacrolimus 0.02% (TcL) and 0.1% cyclosporine (CsA) eye drops were used in 14 dogs with KCS. The animals were randomly assigned to two groups and evaluated before treatment (T0) and at 15 (T1), 30 (T2), 45 (T3), 60 (T4), 75 (T5) and 90 (T6) days after initiation of treatment. Clinical evaluation showed significant reduction of ocular secretion, corneal opacity and edema and conjunctival vascularization in the tacrolimus group. Schirmer test showed basal lacrimal production of 6(4.07 and 5.86(2.85mm/min for TcL and CsA, respectively, with significant increase in lacrimal production in both groups. There was a significant increase in lacrimal production after 15 days of treatment in the TcL group (17.88(5.51mm/min), but only after 45 days in the CsA group (11.86(4.74mm/min). Tacrolimus drops increased lacrimal production in 68.83% after 90 days of treatment, compared to cyclosporine (56.82%), and also reduced clinical manifestations related to KCS when compared to cyclosporine.(AU)

Reduced bioavailability of cyclosporine A in rats by mung bean seed coat extract

Mung bean seed coat (MBSC) is a healthcare product in Asian countries. The aim of this study was to investigate the effect of an MBSC ethanol extract on the bioavailability of cyclosporine A (CsA) in rats. Rats were orally dosed with CsA alone or in combination with MBSC ethanol extracts (500 mg/kg, p.o.). The blood levels of CsA were assayed by liquid chromatography with an electrospray ionization source and tandem mass spectrometry (LC-MS/MS). The everted rat intestinal sac technique was used to determine the influence of MBSC on the absorption of CsA. The results reveal that combined CsA intake with MBSC decreased the Cmax, AUC0-t, t1/2z and MRT0-t values of CsA by 24.96%, 47.28%, 34.73% and 23.58%, respectively (P<0.05), and significantly raised the CL/F by 51.97% (P<0.01). The in vitro results demonstrated that significantly less CsA was absorbed (P<0.05). The overall results indicate that after being concomitantly ingested, MBSC reduced the bioavailability of CsA, at least partially, in the absorption phase.

O tegumento da semente de feijão-mungo (MBSC) é um produto para tratamento de saúde em países asiáticos. O objetivo deste estudo foi investigar o efeito de extrato etanólico de MBSC na biodisponibilidade da ciclosporina A (CVsA) em ratos. Administrou-se aos ratos CsA sozinha ou em associação com extrato etanólico de MBSC (500 mg/kg, p.o.), por via oral. Os níveis sanguíneos de CSA foram determinados por cromatografia a líquido com ionização por electrospray, associada à espectrometria de massas (LC-MS/MS). Utilizou-se a técnica de inversão do saco intestinal de rato para determinar a influência do MBSC na absorção de CsA. Os resultados revelaram que a ingestão combinada de CsA e MBSC diminuiu os valores de Cmax, AUC0-t, t1/2z e MRT0-t de CsA em 24%, 47,28%, 34,73% e 23,58%, respectivamente (P<0.05), e aumentou, significativamente, CL/F em 51,79% (P<0.05). Os resultados in vitro demostraram que, significativamente, menos CsA foi absorvida (P<0.05). Os resultados totais indicaram que após ser concomitantemente ingerida, a MBSC reduziu, ao menos parcialmente, a biodisponibilidade de CsA, na fase de absorção.

Psoriasis Vulgar moderada y severa: opciones terapéuticas (tratamientos convencionales) / Moderate and Severe Psoriasis Vulgaris: therapy options(conventional therapies)

La psoriasis es una enfermedad de filiación inmunológica, frecuente a nivel mundial. En población europea y en EE.UU. reporta una prevalencia del 0,6 al 4%. No hay reportes en Uruguay. La forma clásica de presentación es la vulgar en placas. Si bien en la mayoría de los casos es paucisintomática y las terapias tópicas permiten su control (psoriasis leve), en una proporción importante de casos es capaz de afectar severamente la calidad de vida al generalizarse o asociar afectación de otros órganos, o en casos extremos inclusive llevar a la muerte. El objetivo principal de este artículo es brindar recomendaciones unificadas sobre el tratamiento de la psoriasis vulgar en placas moderada y severa. En esta parte se discuten tratamientos sistémicos ‘convencionales’, priorizando la fototerapia, metotrexato, ciclosporina A y retinoides. Aquí no se incluirán las terapias dirigidas contra blancos moleculares (llamadas ‘terapias biológicas’) que ya constituyen alternativas convencionales en los países desarrollados.

Psoriasis is a common worldwide disease and is considered of immune affiliation. In Europe and the U.S. population reported a prevalence of 0.6 to 4%. There are no reports of Uruguay prevalence. The classic presentation is vulgar plates. Although in most cases the disease is paucisymptomatic and topical therapies allows control (mild psoriasis), in a significant proportion can severely affect quality of life associated with generalized psoriasis or involvement of other organs. Even lead to death. The main objective of this article is to provide unified guidelines on the treatment of chronic plaque psoriasis with moderate to severe presentation. This part discusses systemic ‘conventional’ treatments, giving priority to phototherapy, methotrexate, cyclosporin A and retinoids. The so called ‘Biologic Therapies’ wich are already conventional alternatives in developed countries, will be the subject of Part II of these recommendations.

Avaliação da atividade mitocondrial no processo de morte celular em células tumorais de mama após tratamento com Ciclosporina A e Photosan3® / Evaluation of mitochondrial activity in the cell death process in breast tumor cells after treatment with Cyclosporine A and Photosan3®

INTRODUÇÃO: A terapia fotodinâmica (PDT) é uma modalidade terapêutica para o tratamento de doenças neoplásicas e não neoplásicas tendo como alvo a mitocôndria, organela que tem atraído maior atenção devido ao seu envolvimento direto no processo de morte celular. Inibindo a atividade mitocondrial é possível estudar outras organelas envolvidas no processo de morte celular. O objetivo deste estudo foi avaliar a importância da mitocôndria no processo de morte celular na linhagem celular M3, induzida após a fotossensibilização com Photosan3®. MÉTODOS: Para os experimentos foram utilizados os seguintes grupos: grupo controle I, células sem nenhum tratamento; grupo II PDT, células incubadas com Photosan3®; grupo III PDT, células incubadas com CsA e Photosan3®; grupo IV células tratadas somente com Estaurosporina (STS). Após a incubação com o fotossensibilizador os grupos II e III foram irradiados com diodo laser semicondutor (λ 670 nm). Todos os grupos foram incubados a 37 ºC em estufa com atmosfera de 5% de CO2, por 24 h e 48 h. No final destes períodos todos os grupos foram submetidos ao ensaio de citotoxicidade, pelo teste de MTT (brometo de 3-[4,5-dimetil-tiazol-2-il]-2,5-difeniltetrazólio) e corados com anexina V e iodeto de propídio para determinar a proporção de morte celular, sendo as análises realizadas por microscopia de fluorescência. RESULTADOS: Os resultados mostraram que as células realizaram apoptose por via independente de mitocôndria. A CsA apresentou-se eficiente na inativação da mitocôndria no processo apoptótico durante a fotossensibilização com Photosan3®. CONCLUSÃO: A associação de CsA e Photosan3® na terapia fotodinâmica demonstrou a presença de morte celular por apoptose independente da participação mitocondrial.

INTRODUCTION: Photodynamic therapy (PDT) is a therapeutic modality for the treatment of neoplastic and non-neoplastic diseases. Mitochondria have attracted great attention due to their direct involvement in the cell death process. By inhibiting the mitochondrial activity, it is possible to study other organelles involved in the cell death process. The objective of this study was to evaluate the involvement of mitochondria in induced cell death process in M3 cell line after photosensitization with Photosan3®. METHODS: The experiments involved the following groups: control group I, cells with no treatment; group II PDT, cells incubated with Photosan3®; group III PDT, cells incubated with CsA and Photosan3®; group IV, cells treated only with treated only Staurosporine (STS). After incubation with the photosensitizer, the groups II and III were irradiated using a semiconductor laser diode (λ 670 nm). All groups were incubated at 37 ºC in an atmosphere of 5% CO2 for 24 and 48 h. After this period, all groups were subjected to the MTT (3 - [4,5-dimethyl-thiazol-2-yl] -2,5-diphenyltetrazolium bromide) cytotoxicity assay and labeled with Annexin V and Iodide Propidium to determine the rate of cell death. The analyses were performed by fluorescence microscopy. RESULTS: The results show that PDT Photosan leads to apoptosis of breast cell line M3 by a route independent of the mitochondria. CONCLUSION: The association of CsA and Photosan3® in photodynamic therapy showed the occurrence of cell death (apoptosis) independent of mitochondrial participation.

Preliminary study to characterize differences in potential immunomodulatory effects of cyclosporine A using BALB/c and ICR mouse splenocytes / Estudo preliminar para caracterizar as diferenças nos efeitos imunomodulatórias de ciclosporina A esplenócitos usando BALB / c e ICR do mouse

Cyclosporine A (CsA) is widely used as an immunosuppressant for the treatment of autoimmune diseases and immune regulation in transplant patients. Due to its wide applicability, studies of unwanted side effects of CsA are imperative. It has been found that not all patients treated with CsA display the same types/patterns of adverse effects. To ascertain the bases for these differential responses, potential differing effects of CsA on B-lymphocytes were analyzed. This entailed an assessment of changes in CsA viability and mitotic activity within splenocyte populations from BALB/c and ICR mice. These particular strains were examined because: (1) in each of them, previously have been shown that differed in the respond to biological response modifiers, such as bacterial agents, and/or immunogens; (2) our own earlier studies showing strain-associated differences in ex vivo splenocyte/lymphocyte responses to other drug; and, (3) a potential immunomodulatory effect of any agent should be studied in at least two different strains during a broad toxicological evaluation. Splenocytes from each strain were treated with 200 μg/mL CsA, and CD4+, CD8+, and CD19+ cell viabilities were monitored at various time points during the exposure period. In general, there appeared to be a trend toward greater decreases in viability among BALB/c B-lymphocytes than their ICR counterparts as incubation progressed. Differences related with T-lymphocyte sensitivity to drug associated to strains was not observed, because it was uniformly lethal throughout. With regard to mitotic activity, cells from ICR mice were more susceptible to inhibition of spontaneous cell division at low concentrations of CsA (relative to the rates of blastogenesis by BALB/c counterparts). At higher concentrations of the drug however, there were no differences in the sensitivity of each strain. This work provides new insight into the mechanism of action of CsA and illustrates the need for at least two different strains of mice/rodents for the evaluation of the overall toxicological potential of any test agent.

Ciclosporina A (CsA) é amplamente usada como imunossupressor para o tratamento de doenças autoimunes e regulação imune nos pacientes transplantados. Devido à alta aplicabilidade, são imperativos os estudos sobre seus efeitos colaterais indesejáveis. Descobriu-se que nem todos os pacientes tratados com CsA apresentam os mesmos tipos/padrões de efeitos adversos. Para averiguar as bases dessas respostas diferentes, analisaram-se efeitos potenciais diferentes da CsA nos linfócitos B. Isto envolveu a avaliação de alterações na viabilidade da CsA e da atividade mitótica dentro das populações de esplenócitos de camundongos BALB/c e ICR. Essas espécies, em particular, foram examinadas porque: (1) cada uma delas mostrou, previamente, respostas diferentes a modificadores de respostas biológicas, tais como agentes bacterianos e/ou imunogênicos; (2) nossos estudos anteriores mostraram diferenças associadas às espécies em respostas ex vivo de esplenócitos/linfócitos a outro fármaco e (3) qualquer efeito imunomodulatório potencial de um agente em teste deveria ser estudado, no mínimo, em duas espécies diferentes durante a avaliação toxicológica ampla. Esplenócitos de cada espécie foram tratados com 200 μg/mL de CSA e a viabilidade das células CD4+, CD8+ e CD19+ foi monitorada em vários tempos durante o período de exposição. No geral, parece haver uma tendência em relação a aumentos maiores na viabilidade entre os linfócitos B de BALB/c do que no de ICR, à medida que a incubação progride. Não se observou diferenças na sensibilidade do linfócito T, uma vez que o fármaco foi uniformemente letal. Com relação à atividade mitótica, as células de camundongos ICR se mostraram mais suscetíveis à inibição da divisão celular espontânea em baixas concentrações de CsA (relativamente às taxas de blastogênese de BALB/c). Em concentrações maiores do fármaco, entretanto, não houve diferenças na sensibilidade em cada uma das espécies. Este trabalho propicia nova visão do mecanismo de ação de CsA e ilustra a necessidade de, pelo menos, duas espécies diferentes de camundongos/roedores para a avaliação da toxicidade potencial de qualquer agente em teste.

Side effects of cyclosporine-A treatment in rats: gingival overgrowth and early hyperglycemia

Gingival overgrowth is an adverse side effect of cyclosporine A (CsA) in the treatment of transplanted patients. The purpose of this study was to evaluate the effects of CsA on new-onset diabetes mellitus and gingival overgrowth in rats, by measuring collagen, nitric oxide and microvascular permeability. Blood glucose level, collagen, nitric oxide level and vascular permeability were determined. Blood glucose level increased significantly from 6.5 +/- 0.9 for the control group to 15+/- 1.2, 17 +/- 1.2 and 21.6+/- 1.6 mM/L at 1, 4 or 8 weeks of CsA treatment, respectively. Collagen (ug HO Proline/mg p) increased significantly from 2.5+/- 0.5 for the control group to 4.2+/- 0.8, 5.9+/- 0.6 and 7.3 +/- 0.8 at 1, 4 or 8 weeks of CsA treatment, respectively. Vascular permeability was 10.3+/- 1.2 for the control group and 15+/-1; 17.2 +/- 1.3, and 22.1+/- 2.1 ug EB/g T; at 1, 4 or 8 weeks of CsA treatment, respectively. Nitric oxide level was 3.5 +/- .9 umol/mg P for the control group and 4+/- 0.2, 8.2+/- 0.9 and 11+/-1 for 1, 2 or 8 weeks of CsA treatment, respectively. These findings appear to indicate that the development of significant gingival changes induced by CsA is related to new-onset of diabetes mellitus during the immunosuppressive treatment.

La hiperplasia gingival es un efecto colateral adverso del tratamiento con ciclosporina A (CsA) en pacientes transplantados. El proposito de este estudio fue evaluar el efecto de CsA en el inicio de diabetes mellitus, la concentracion de colageno, y de oxido nitrico y la permeabilidad capilar gingival. El nivel de glucosa en sangre de los animales controles fue: 6.5+/- 0.9, en tanto que los tratados con CsA fue: 15+/-1.2; 17+/- 1.1 y 21.6+/- 1.6 mM/L a las 1, 4 y 8 semanas respectivamente. El colageno (ug OH prolina/mg p) mostro un aumento significativo en los animales tratados con CsA respecto de los controles: 2.5+/- 0.5; 4.2+/- 0.8; 5.9+/- 0.6; 7.3+/- 0.8 respectivamente a las 1,4 y 8 semanas de tratamiento. Los valores de permeabilidad capilar (ug AE/ g T) fueron: en los animales control 10.3+./- 1.2; en los animales tratados con CsA, a las 1, 4 y 8 semanas 15+/- 1.0; 17.2 +/- 1.3 y 22.1+/- 2.1 respectivamente. Los valores de oxido nitrico (umol/mg p) en los animales control: 3.5+/-0.9; y en los animales tratados con CsA 4+/- 0.2; 8.2+/- 0.9 y 11.2 +/- 1.0 respectivamente. Estos resultados parecen indicar que el desarrollo de los significativos cambios gingivales inducidos por la administracion de CsA esta relacionado con la hiperglucemia temprana que se asocia al tratamiento con inmunosupresores.

Pseudotumor cerebral associado ao uso de ciclosporina após transplante renal / Pseudotumor cerebri associated with cyclosporin use following renal transplantation

Pseudotumor cerebral (PC) é uma síndrome, caracterizada pela presença de hipertensão intracraniana (HIC) e sistema ventricular normal. Pacientes submetidos a transplante renal parecem ser mais suscetíveis a desenvolvê-la. devido á terapia com imunossupressores. Ciclosporina (CsA) é uma causa rara de PC, pouco descrita na literatura e que deve ser lembrada no diagnóstico diferencial de HIC e papiledema nesses pacientes. relatamos um caso de um menino de 10 anos, há três anos com enxerto renal, em uso crônico de micofenolato mofetil (MMF), CsA e baixas doses de prednisona que apresentou quadro de cefaléia, vômitos, diplopia e fotofobia. Fundoscopia revelou edema de papila bilateral. Exame do líquor (LCR) e de imagem foram normais. Após exclusão de causas secundárias, foi feito diagnóstico de PC devido ao uso crônico de CsA, que, portanto, foi substituída por Sirolimus. O paciente apresentou melhora clínica progressiva, com resolução do papiledema após três meses.

Pseudotumor cerebri (PC) is a syndrome characterized by the presence of intracranial hypertension (ICH) and normal ventricular system. Patients undergoing renal transplantation appear to be more susceptible to developing it. due to immunosuppressive therapy. Cyclosporine (CsA) is a rare cause of CP is rarely described in literature and should be considered in the differential diagnosis of ICH in these patients and papilledema. report a case of a boy of 10 years, three years ago with renal graft in chronic use of mycophenolate mofetil (MMF), CsA and low doses of prednisone who developed headache, vomiting, diplopia and photophobia. Fundoscopy revealed bilateral optic disc edema. Examination of cerebrospinal fluid (CSF) and imaging were normal. After exclusion of secondary causes, was diagnosed with PC due to chronic use of CsA, which was therefore replaced by sirolimus. The patient presented progressive clinical improvement, with resolution of papilledema after three months.

Síndrome de ativação macrofágica secundária à infecção aguda pelo vírus Epstein-Barr: [relato de caso] / Macrophage activation syndrome triggered by Epstein-Barr virus: [case report]

A síndrome de ativação macrofágica (SAM) ou síndrome hemofagocítica secundária (reativa) consiste de uma rara, grave e potencialmente fatal complicação das doenças reumáticas crônicas, particularmente da artrite idiopática juvenil de início sistêmico, doença de Still do adulto e lúpus eritematoso sistêmico. É caracterizada pela excessiva ativação dos macrófagos, resultando febre, hepatoesplenomegalia, linfadenomegalia, envolvimento neurológico, graus variáveis de citopenias, hiperferritinemia, distúrbio hepático, coagulação intravascular e freqüente falência de múltiplos órgãos. Também ocorre em associação com neoplasias, imunodeficiências e variedade de agentes infecciosos virais (sobretudo do grupo do herpes), bacterianos e fúngicos. Relatamos um caso de SAM decorrente de infecção viral aguda pelo vírus Epstein-Barr tratado com corticóide oral

The macrophage activation syndrome (MAS) or secondary haemophagocytic syndrome (reactive) is an uncommon, severe and life-threatening complication of chronic rheumatic diseases, especially systemic onset juvenile idiopathic arthritis, adult-onset Still disease and systemic lupus eritematosus. It is characterized by the excessive activation of macrophages, resulting in fever, hepatoesplenomegaly, lymphadenopathy, neurological involvement, variable cytopenias, hyperferritinemia, liver disease, intravascular coagulation, often resulting in fatal multiple organ failure. Besides chronic rheumatic diseases, it is also seen in a heterogeneous group of diseases like neoplasms, imunodeficiencies and viruses (especially the herpes group), bacteria and fungi infections. We describe a case report of one patient with MAS triggered by Epstein-Barr virus infection treated with oral corticosteroid.

Cambios en el sistema de defensa antioxidante inducido por Ciclosporina A / Changes in the antioxidant defence system induced by Cyclosporin A

La Ciclosporina A (CyA) es un inmunosupresor que presenta efectos adversos como la hepatotoxicidad. Se estudió el efecto de CyA sobre el sistema de defensa antioxidante (SDA), su relación con la lipoperoxidación y la función hepática. Ratas machos wistar de 200-260 g de peso fueron tratadas durante 7 días (agudo) y 120 días (crónico) con dosis orales de CyA de 5 y 20 mg/kg/ día. Se estudió el SDA midiendo el contenido hepático total de glutatión (GSH), glutatión peroxidasa (GPx) y catalasa (CAT); el perfil de funcionamiento hepático (PFH) se realizó determinando aspartato aminotransferasa (AST), alanín aminotransferasa (ALT) y bilirrubina total (Bt) y para la lipoperoxidación se midieron las sustancias reactivas al ácido tiobarbitúrico (SRAT). Los resultados fueron confirmados con estudios histológicos. El tratamiento agudo con 20 mg/kg/día de CyA mostró aumento significativo de SRAT (30,51±1,97 nmol/g), pérdida de GSH (2,47±0,06 µmol/g), incremento significativo de GPx (663,25±1,88 mU/mg) y CAT (290,65±3,31 mU/mg). El tratamiento crónico con 5 mg/kg/día de CyA mostró disminución tiempo-dependiente del SDA con disminución de GSH (3,19±0,05 µmol/g), GPx (569,6±2,67 mU/mg) y CAT (223,3±2,78 mU/mg), sin cambios en SRAT. Los resultados del tratamiento crónico y agudo con 20 mg/kg/día de CyA son coincidentes y sólo en esta dosis se observaron alteraciones de la histo-arquitectura del parénquima hepático. Se concluye que dosis de 20 mg/kg/día de CyA en tratamiento agudo y crónico provocan lipoperoxidación con compromiso del SDA y alteración del hepatocito; dosis de 5 mg/kg/día de CyA en tratamiento crónico producen deterioro reversible del SDA sin lipoperoxidación. La inmunosupresión aplicada en clínica con dosis de 3 a 8 mg/kg/día produciría disminución del SDA sin cambios en la histo-arquitectura del parénquima hepático.

Cyclosporin A (CyA), an immunosuppressive agent, exerts adverse effects such as hepatotoxicity. The effect of CyA on the Antioxidant Defence System(ADS), its relation to lipoperoxidation, and liver function were studied. Assays were performed on male wistar rats weighing 200-260 g during acute (7 days) and chronic (120 days) treatment with oral doses of CyA of 5 and 20 mg/kg/day. ADS was studied in rat liver homogenate by measuring the liver content of total glutathion (GSH), glutathion peroxidase(GPx) and catalase (CAT); the Liver Profile Test (LPT) was measured by determining aspartate amino transferase (AST), alanin amino transferase (ALT) and total bilirubin (TB), and lipoperoxidation by determining thiobarbituric acid reactive substances (TRAS). The results were confirmed by histological studies. In the acute treatment, 20 mg/kg/day with CyA, a significant increase in TRAS (30.51±1.97 nmol/g), a loss of GSH (2.47±0.06 µmol/g) and a significant increase in GPx (663.25±1.88 mU/mg) and CAT (290.65±3.31 mU/mg) were observed. In the chronic treatment, 5 mg/kg/day with CyA, a time-dependent decrease in the ADS with a diminution in GSH (3.19±0.05 µmol/g), GPx (569.6±2.67 mU/mg) and CAT (223.3±2.78 mU/mg) were observed, with no changes in TRAS. The results for the chronic and acute treatment with 20 mg/kg/day of CyA are coincident, only this dose causing alterations in liver parenchyma histoarchitecture. CyA doses of 20 mg/kg/day during acute and chronic treatment cause lipoperoxidation with ADS involvement and hepatocyte alteration. CyA doses of 5 mg/kg/day during chronic treatment cause deterioration in the ADS with no lipoperoxidation, hepatotoxicity being reversible. Immunosuppression in human patients with 3 to 8 mg/kg/day doses, would cause a decrease in the ADS with no structural or functional changes in the hepatocyte.

Aumento gengival induzido por ciclosporina A: revisão dos aspectos clínicos, histopatológicos, biológicos e modalidades de tratamento / Gingival overgrowth induced by cyclosporin A: review of clinical, histopathological and biological aspects and treatment modalities

Ciclosporina A é um medicamento imunossupressor utilizado na prevenção da rejeição de órgãos transplantados e no tratamento de doenças auto-imunes. O uso da ciclosporina A está relacionado com o desenvolvimento de inúmeros efeitos colaterais, dentre os quais o de maior interesse para a Odontologia é o aumento gengival. Neste artigo os autores apresentam uma revisão da literatura sobre as principais características clínicas, histopatológicas e modalidades de tratamento dos aumentos gengivais induzidos por ciclosporina A. Os mecanismos biológicos associados a esta alteração também são enfatizados.

Avaliação clínica do crescimento gengival em pacientes transplantados renais sob terapia com Ciclosporina A / Clinical evaluation of gingival overgrowth, in kidney transplanted patients, under the usage of CsA

Avaliou-se a incidência de crescimento gengival do grupo teste composto por vinte pacientes transplantados renais, sob uso de CsA. Como controle foi avaliado um grupo de vinte pacientes sem historia médica de uso de CsA. Foram aplicados índices de placa, gengival, profundidade de sondagem, e índice de crescimento gengival. A partir do índice de crescimento gengival foram instituídos critérios de mensuração da significância clínica do crescimento gengival por meio do qual verificamos que, no grupo teste, 35% dos pacientes e no grupo controle, 20% pacientes apresentaram incidência de crescimento gengival maior que 30%. Utilizando-se tese X2 Exato de Fisher verificamos que a profundidade de sondagem de 2,5mm e o aumento do índice gengival, associaram-se a incidência de crescimento gengival. Sendo assim, nossos resultados demonstram não haver diferença na incidência do crescimento gengival nos pacientes que usavam ou não usavam CsA. Dentre as variáveis periodontais avaliadas, o fator determinante para o crescimento gengival foi o aumento do índice gengival

It was appraised the incidence of gingival overgrowth in twenty kidney transplanted patients, under the usage of CsA. The incidence of gingival overgrowth on those was comparad to control group, without any medical history of the usage of CsA. It was applied criteria of measurement of the clinical significance of gingival growth, it was verified that in the test group 35% of the patients and in the control group 20% patients presented some incidence of gingival overgrowth. Using Fisher's Exact x2 test, it was verified that only the periodontal probing depths of 2.5 mm and the gingival index were associated to the incidence of gingival overgrowth. Based in these results, we conclude that the usage of CsA was not significantly associated to a higher incidence of gingival overgrowth in kidney transplanted patients and, among the periodontal variables evaluated, the most significant factor associated to risk of gingival overgrowth was the gingival index

Estudo de tráfego linfocitário e sua modulação em camundongos in vivo / Study of lymphocyte traffic and its modulation in mice in vivo

Uma compreensão aprofundada dos mecanismos envolvidos na migração linfocitária e na sua modulação, permitiria que essas células fossem direcionadas artificialmente. Isto poderia impedir sua entrada e acúmulo em sítios indesejáveis (como por exemplo, órgãos alvo em doenças auto-imunes ou órgãos transplantados) ou alternativamente, seria possível facilitar sua entrada em uma situação em que o acúmulo de células efetoras funcionais fosse mandatório, com seria o caso de tumores ... O tratamento experimental com radiação, por si mesmo, induziu alerações na migração de células para o baço, LNM, intestino, pele, pulmão e timo. Tal tratamento levou ao acúmulo de linfoblastos no intestino e timo e, surpreendentemente, CS-A produziu um aumento considerável na migração linfocitária para o intestino e timo de animais irradiados, mostrando em efeito sinergístico, sugerindo que o acúmulo dessas células nos vários modelos resulta de mecanismos diversos e que o uso de CS-A não pode ser considerado de maneira exclusiva em infiltrados inflamatórios ricos em linfócitos.